J Obes. 2013; 2013: 291546.
. Publié en ligne le 2013 29 Août doi: 10.1155/2013/291546

PMCID: PMC3773450

L’obésité comme facteur de risque majeur de cancer

Giovanni De Pergola* et Franco Silvestris

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Résumé.

Le nombre de cas de cancers causés par l’obésité est estimé à 20% avec l’augmentation du risque de tumeurs malignes étant influencés par le régime alimentaire, le changement de poids, et la distribution de la graisse corporelle avec l’activité physique. Les rapports de l’Agence internationale pour la recherche sur le cancer et le Fonds mondial pour la recherche sur le cancer (FMRC) ont montré que existe un faisceau de preuves d’une association entre l’obésité et les types de cancer suivants: l’endomètre, adénocarcinome de l’oesophage, du côlon, du sein après la ménopause, la prostate et rénale , alors que les cancers moins fréquents sont la leucémie, le lymphome non hodgkinien, le myélome multiple, le mélanome malin et les tumeurs de la thyroïde. Pour être en mesure de développer de nouvelles méthodes de prévention et de traitement, nous devons d’abord comprendre les processus sous-jacents qui relient cancer à l’obésité. Quatre systèmes principaux ont été identifiés comme des producteurs potentiels de cancer de l’obésité: insuline, le facteur-I de croissance analogue à l’insuline, stéroïdes sexuels, et adipokines. Différents mécanismes nouveaux candidats ont été proposés: l’inflammation chronique, le stress oxydatif, la diaphonie entre les cellules tumorales et les adipocytes environnantes, la migration des cellules stromales adipeuses, l’hypoxie induite par l’obésité, la susceptibilité génétique commune, et la défaite fonctionnel de la fonction immunitaire. Ici, nous passons en revue les principales liaisons de pathogènes entre l’obésité et la susceptibilité au cancer.

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1. Présentation.

L’obésité est un problème grave qui augmente le risque de plusieurs maladies chroniques, y compris le développement du cancer [ 1 – 3 ]. Les recommandations actuelles des objectifs de santé publique du Fonds mondial pour la recherche sur le cancer (FMRC) suggèrent que l’adulte médiane IMC doit être maintenue entre 21 et 23

kg / m 2 , en fonction de la fourchette normale pour les différentes populations [ 4 ].

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2. L’obésité et le risque de cancer.

2.1. Épidémiologie et facteurs généraux

Il a été estimé qu’environ 20% de tous les cancers sont causés par l’excès de poids [ 5 ], et la Million Women Study, la plus grande étude en son genre sur les femmes, a montré que près de la moitié peut être attribuée à l’obésité chez les femmes ménopausées [ 6 ]. Il existe de nombreuses études épidémiologiques prospectives qui ont démontré un lien direct entre le surpoids et le cancer, même si l’obésité ne suffit apparemment pas accentuer le risque de cancer dans tous les tissus du même montant [ 1 – 7 ].

Une récente revue systématique et une méta-analyse d’études observationnelles prospectives [ 3 ], avec 282.000 cas nouveaux de cancer et un supérieur à 133 millions d’années-personnes de suivi, a démontré que l’obésité et l’Association canadienne du cancer est le sexe spécifique sur une large gamme de malignes, et cela reste surtout vrai pour les différentes populations géographiques. Cependant, le risque de cancer de l’obésité est différente entre les groupes ethniques [ 3 ], dans cet Afro-Américains semblent plutôt sensibles au cancer, contrairement aux Hispaniques qui semblent être relativement protégés tandis que l’association des IMC plus élevé de cancer du sein est particulièrement forte en Asie-Pacifique populations [ 3 ].

L’Agence Internationale pour la Recherche sur le Cancer (CIRC) [ 7 ] et le Fonds mondial de recherche sur le cancer (WRCF) rapports [ 4 ] ont montré que les cancers les plus fréquents chez les personnes obèses sont principalement l’endomètre, adénocarcinome de l’oesophage, du côlon, du sein après la ménopause, la prostate et rénale. Cancers moins fréquents associés à l’obésité sont le mélanome malin, cancer de la thyroïde [ 8 ], et la leucémie, le lymphome non hodgkinien et de myélome multiple [ 9 ].

Le rôle que joue l’obésité dans la carcinogenèse a été mis en évidence par des données comme la hausse rapide de l’adénocarcinome de l’œsophage au cours des 20 dernières années. En fait, si le reflux oesophagien est associée à un adénocarcinome [ 10 ], ou si elle est favorisée par l’obésité [ 11 ], la modification de la morphologie du cancer oesophagien de squamous à l’adénocarcinome a suivi la hausse mondiale de l’obésité. Un autre exemple est fourni par l’accumulation de poids avec l’âge, qui est également liée à une augmentation du risque de cancer du sein post-ménopausique chez les femmes qui ne suivent pas un régime de traitement hormonal de la ménopause [ 12 ], tandis que les études de cohorte ont montré que le risque de cancer du sein a été abaissé de 50 % chez les femmes qui volontairement a subi une perte de poids supérieure à 10

kg après la ménopause [ 13 ]. En outre, les sujets obèses (SOS) étude suédoise, une vaste étude prospective qui a établi que la chirurgie bariatrique atteint une moyenne de 20

kg de réduction de poids chez les patients obèses avec un IMC supérieur à 40

kg / m 2 et qui correspondait le groupe chirurgie non traité morbide les femmes obèses, ont rapporté une réduction significative de l’incidence du cancer en association avec une perte de poids importante sur un suivi plus de 10 ans [ 14 ]. Concernant le rôle de l’obésité infantile dans le cancer adulte, une étude réalisée sur une cohorte de 2347 sujets risque de cancer rétrospectivement évalué liée à l’âge et l’IMC scores de déviation standard sexe (SDS) de sujets âgés de 2-14 [ 15 ]. Parmi ces sujets, le risque de cancer à l’âge adulte a augmenté de 9% d’augmentation SD dans l’enfance IMC [ 15 ]. En outre, un excès de poids chez les adolescents était lié à un doublement du risque de mortalité du cancer du côlon à l’âge adulte [ 16 ]. En raison du décalage dans le développement du cancer en présence de l’adiposité, le type de suivi est plus longue de 10 ans dans les cohortes évaluer le risque de cancer, et l’on pense qu’il s’agit d’une période de latence "moyenne" pour le développement de cancer lié à l’obésité [ 17 ]. Toutefois, la période de latence peut être plus courte lorsque hyperoestrogenemia est un mécanisme prédominant, comme cela se produit dans le sein après la ménopause et cancer de l’endomètre.

2.2. Relation avec Fat Body distribution

En dehors de l’IMC, d’autres mesures anthropométriques telles que le rapport taille-hanche (RTH) ou le tour de taille (TT), sont actuellement à l’étude comme des indicateurs de l’adiposité et le risque de cancer. Il a été montré que les cancers qui sont associés avec plus adiposité abdominale que l’IMC comprennent principalement côlon, du sein avant la ménopause, de l’endomètre, et l’adénocarcinome de l’œsophage, ainsi que des tumeurs du pancréas [ 18 – 23 ]. Une récente étude longitudinale (médiane de 5,0 ans), réalisée dans des participants de la Framingham Heart Study, a montré que l’adiposité viscérale, mesurée à l’aide de multidetector tomodensitométrie, est associée au cancer après ajustement pour les facteurs de risque cliniques et l’adiposité généralisée [ 24 ]. Quant à la mortalité, une étude longitudinale chez les femmes américaine a montré que WC et WHR sont fortement et positivement associée à la mortalité par cancer, indépendamment de l’IMC [ 25 ].

2.3. Effet du changement de poids

Une étude cas-témoin canadienne ont révélé que ces hommes dont le poids a augmenté de plus de 21

kg après avoir atteint l’âge adulte avaient un risque de cancer colorectal de 60% ??plus élevés que ceux avec une augmentation de poids de 1-5

kg, et l’association a été encore plus forte après l’exclusion les patients atteints de tumeurs du rectum [ 26 ]. Cancer de l’endomètre a apparemment été montré pour être directement corrélée avec le gain de poids à l’âge adulte chez les femmes japonaises [ 27 ]. En outre, la perte de poids induite par l’alimentation réduit l’inflammation colorectal et les voies de gènes liés au cancer chez les personnes obèses [ 28 ].

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3. L’obésité et la mortalité par cancer.

L’American Cancer Society a fourni des données qui suggèrent que le surpoids et l’obésité sont en corrélation avec le foie et les cancers taux de mortalité du pancréas, de même que le myélome et le lymphome non hodgkinien [ 1 ].

Les données publiées au cours des 25 dernières années soulignent que l’obésité est une cause d’environ 20% des décès par cancer chez les femmes alors que le taux est d’environ 14% chez les hommes. Ces taux sont en second lieu seulement à fumer pour le nombre de cancers évitables [ 1 ]. Toutefois, ces données sont probablement sous-estimés, puisque le poids moyen a continué d’augmenter dans la population mondiale sur la même période. Récemment, Jaggers et al. fonder une association multivariée ajustée positive entre la mortalité par cancer et l’obésité abdominale qui augmente le risque de mortalité par cancer jusqu’à 24% [ 29 ]. Des études épidémiologiques ont également montré que l’obésité est un facteur contribuant à la fois une incidence et une mortalité par cancer du côlon, de l’endomètre, des reins et du sein (chez les femmes ménopausées) [ 5 , 6 ]. Dans l’Union européenne, il a été calculé que pas devenir obèses pourrait réduire l’incidence annuelle du cancer du côlon de près de 21.000 cas et le cancer du sein de près de 13.000 cas. Le taux de mortalité par cancer plus élevé chez les obèses représente également un taux de survie diminué, cela peut être dû aux effets d’amélioration de l’obésité sur la puissance de cancer et de progression. Une étude sur le cancer du sein canalaire infiltrant dans 1.177 femmes a révélé que ceux du quartile supérieur de l’IMC ont développé des tumeurs avec un grade supérieur histologique, le nombre de cellules en mitose, et une plus grande taille de la tumeur par rapport aux femmes dans les quartiles inférieurs [ 30 ]. Par ailleurs, en considérant uniquement les grosses tumeurs jusqu’à 2

cm de diamètre, ceux du groupe de la plus haute IMC quartile largement exprimé marqueurs de prolifération élevée, en soutenant leur croissance rapide, par rapport à ceux avec des tumeurs de taille semblable chez les femmes non obèses [ 30 ] . Cependant, il a été rapporté que des doses de chimiothérapie ne sont souvent pas suffisante chez les femmes de recevoir des traitements contre le cancer du sein excès de poids par rapport aux doses chez les femmes maigres [ 31 ], ce qui implique qu’une dose ajustée en fonction du poids plein globale permettrait de meilleurs résultats.

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4. Associations IMC-cancer et sous-types histologiques.

Plusieurs données suggèrent que l’association IMC-cancer est typique d’un certain nombre de sous-types histologiques au sein d’un cancer spécifique du site. Ces exemples sont les suivants.

1. Une méta-analyse dose-réponse (9 cohortes: 22 études cas-témoins) a montré que l’association cancer IMC maternel est plus forte pour le récepteur oestrogène positif / progestérone récepteur-positif (ER + PR +) tumeurs (augmentation de 33% par tranche de 5
   kg / m 2 minimum pour le cancer du sein après la ménopause), alors qu’il n’y avait aucune association IMC-cancéreuses importantes pour ER-PR-et ER + PR-tumeurs.
2. Examen pathologique détaillée d’une cohorte prospective basée sur la population suédoise (9.685 femmes ménopausées qui n’utilisent pas l’hormonothérapie) a montré que les quartiles les plus élevés de l’IMC ont été associés à des tumeurs canalaires de type, de grade II, à faible index Ki67, HER2 négativité, l’expression de D1 bas-cycline, Era et PR immunitaire-positivité, mais pas les tumeurs ERb.
3. Pour le cancer de l’endomètre, de l’obésité est essentiellement un facteur de risque de type I endométrioïdes tumeurs (qui représente 70% des cancers de l’endomètre) plutôt que de type II.
4. Associations IMC sont plus forts pour le sous-type papillaire de cancer de la thyroïde.
5. Des associations positives existent entre l’IMC et Cardias adénocarcinomes gastriques, mais pas noncardia cancers gastriques.

Les mécanismes biologiques responsables de la forte association entre l’IMC et certains sous-types de cancer ne sont pas connus, mais ces informations pourraient avoir des implications dans la détermination du risque du patient et les recommandations subséquentes.

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5. Mécanismes biologiques Relier l’obésité abdominale à la susceptibilité au cancer.

Dans l’obésité, les mécanismes qui peuvent pousser ou encourager l’apparition du cancer ou de progression sont généralement classés comme étant de deux types. Ils peuvent être universel et direct dans la nature en ce qu’elles s’appliquent à la totalité ou la majorité des tumeurs, car ils ont à faire avec les anomalies hormonales et / ou métabolique qui prévalent dans l’obésité. Alternativement, ils peuvent être spécifiques du site, dont les conditions peuvent favoriser une tumeur particulière dans un site particulier parce qu’ils ont à faire avec les effets indirects de l’obésité, ce qui aboutit à des complications dans les tissus ou organes spécifiques. Il ya, par exemple, un risque accru de cancer de la vésicule biliaire lorsque les calculs biliaires sont présents et de l’adénocarcinome oesophagien comme un effet putatif du reflux gastro-oesophagien de fait graves. Aussi cancer du foie peut être une conséquence de la stéatohépatite non alcoolique [ 32 ]. Certes, diverses synthèses de mécanismes peuvent fonctionner différemment selon les personnes.

5.1. Diet

Les deux études épidémiologiques chez les personnes et les expériences sur les animaux suggèrent que les altérations de l’apport calorique ou la qualité de l’alimentation peuvent influencer de manière significative le risque de développement de cancer et de progression. Cependant, les effets séparés de l’alimentation en soi, ainsi que de l’équilibre énergétique positif, l’activité physique réduite, et une augmentation de l’adiposité, ne sont pas faciles à déterminer. Il est bien connu que l’excès calorique conduira à une incidence accrue de cancer et que l’équilibre de l’énergie positive semble favoriser la prolifération des cellules cancéreuses et la progression tumorale. De même, l’apport calorique limité à long terme a conduit à une diminution de l’incidence du cancer et la longévité prolongée chez les rongeurs [ 33 ]. Il existe de nombreuses études, nonobstant la sous-déclaration symptomatique d’enquêtes qui documentent les risques pour la santé liés aux régimes typiques du premier monde, riches en calories, surabondantes dans les graisses de l’alcool et des animaux, et / ou manquantes dans les produits végétaux [ 34 ]. En revanche, une association définie entre risque faible de cancer et un apport plus élevé de fruits et légumes a été prouvée. La consommation de céréales riches en fibres a également été liée à un risque réduit de cancer colorectal, bien que des études à grande échelle ne montrent pas un tel avantage [ 34 ]. Le bilan énergétique négatif peut être un facteur important dans la réduction de la susceptibilité au cancer en raison des effets directs ou indirects sur les niveaux d’insuline [ 35 ], insulin-like growth factor-I (IGF-I) [ 35 ], et les biomarqueurs de l’inflammation [ 36 ]. Fait intéressant, les données préliminaires démontrent qu’une alimentation insuline inhibiteur faible teneur en glucides, associée à une cétose, est sûr et en corrélation avec une maladie stable ou rémission partielle chez les patients atteints de cancer avancé [ 37 ]. Il est à noter que l’obésité est liée à de faibles niveaux de sérum de 25 – hydroxyvitamine D (25 (OH) D), confirmée par une étude montrant que les faibles niveaux de vitamine D peut être responsable de 20% du risque de cancer lié à l’augmentation de l’IMC [ 38 ].

5.2. Activité physique

Pour la prévention de l’apparition de maladies chroniques, dont le cancer, les lignes directrices suggèrent exercice dans le cadre de la routine quotidienne, une marche rapide ou au travail à pied plutôt qu’en voiture, et / ou pratiquant plus d’activité physique à la maison, comme utiliser les escaliers ou le jardinage [ 39 ]. Il ya eu plusieurs études qui montrent que l’exercice physique peut diminuer le risque de cancer du sein et qu’il ya des avantages à la fois physique et mentale des patients atteints de cancer [ 39 ]. Il a également été corrélée à une diminution du risque de deux points et le développement du cancer du sein, et probablement avec un moindre risque de cancer de l’endomètre [ 39 ].

En ce qui concerne les mécanismes possibles responsables de la prévention du cancer, l’activité physique régulière aide à maintenir un poids corporel sain, régule les hormones sexuelles, l’insuline et les prostaglandines et a divers effets bénéfiques sur le système immunitaire [ 40 ]. La dose spécifique d’exercice nécessaire pour optimiser la prévention primaire du cancer reste à élucider.

5.3. Résistance à l’insuline

L’hypothèse la plus populaire expliquer l’association entre l’obésité et le cancer est celui de la faible sensibilité à l’insuline. L’excès de poids et l’adiposité sont directement liés à la résistance à l’insuline, compensée par la stimulation de la sécrétion d’insuline par le pancréas, ce qui entraîne fréquemment une hyperinsulinémie. Les taux sériques d’insuline élevées favorisent la croissance plus rapide et une augmentation de l’agressivité du cancer colorectal [ 41 , 42 ], du pancréas [ 41 ], le foie [ 41 ], du sein postménopausique [ 41 , 43 , 44 ], et de l’endomètre [ 41 , 45 ] cancers. C-peptide est souvent utilisé, de préférence de l’insuline, en tant que biomarqueur de sérum de pancréas ? activité sécrétoire-cellulaire en raison de sa plus longue demi-vie due à l’absence d’extraction hépatique, la clairance métabolique plus faible, et son absence de réactivité croisée avec des anticorps de l’insuline. Plusieurs études de cohorte épidémiologiques ont montré une corrélation directe entre les taux circulants de peptide C et colorectal [ 46 , 47 ], pancréatiques [ 36 , 46 ], le foie [ 46 ] endomètre [ 46 , 48 ], et les femmes ménopausées sein [ 49 ] cancers. Cependant, des études de cohortes prospectives ont démontré aucune association entre le risque de cancer de la prostate et les niveaux de peptide C élevées ou des niveaux élevés d’insuline, mais un risque plus élevé de mortalité par cancer de la prostate pour les hommes avec des taux de peptide C plus élevées ont été récemment rapportés après ajustement pour IMC [ 50 ]. Bien que l’insuline elle-même n’induit pas de mutations des cellules somatiques, il a des effets anabolisants et anti-apoptotique, et on pense que seuls les concentrations supra-physiologiques d’insuline ont des effets mitogéniques. Fait intéressant, les cellules cancéreuses ont souvent la capacité de répondre à l’effet de l’activation de l’insuline sur les voies de transduction intracellulaire, en particulier lorsque l’insuline est très concentré, comme c’est le cas de l’obésité. Signalisation par la voie de l’insuline est très utile dans le développement du cancer comme les deux kinase extracellulaire régulée par un signal (ERK) et le phosphatidylinositol-3-kinase (PI 3-

K), les voies sont déclenchés par l’activation du récepteur de l’insuline (RI). Le récepteur de l’insuline est fortement exprimé dans le tissu adipeux, les muscles et les tissus rénaux, alors qu’il est surexprimé dans le sein [ 51 ] et de la prostate [ 52 ] cellules cancéreuses ainsi que dans la plupart des cellules normales et néoplasiques hématopoïétiques [ 51 ]. Il a été émis l’hypothèse que les récepteurs d’IGF-I sont les médiateurs pour les principaux effets prolifératifs de l’insuline comme le récepteur de l’insuline (IR) et le récepteur de l’IGF-I (IGF-IR) montrent plus de 50% d’homologie de séquence globale et même 84% d’homologie dans le domaine tyrosine kinase de l’ ? -unité [ 43 ] tandis que leurs ligands, l’insuline et l’IGF-I Partager 40-50% d’homologie. Pour cette raison, l’insuline et de l’IGF-I peut interagir soit avec IR ou à l’IGF-IR [ 45 ], et deux de ces récepteurs ont été associés avec le développement de la tumeur.

En ce qui concerne augmenté invasion de la tumeur, les analyses biochimiques et fonctionnels ont démontré que l’activation induite par un ligand des résultats IGF-IR kinase dans la perte de l’intégrité épithéliale, dans le même temps la promotion de la migration cellulaire [ 53 ]. En plus de la récepteurs spécifiques IR et de l’IGF-IR, co-exprimées dans la même cellule, un troisième récepteur, une forme hybride (IR-IGF-IR) entre IR et de l’IGF-IR, peut négocier les effets de l’insuline et de l’IGF-I en raison de leur forte homologie [ 46 ]. Il est intéressant de sur-expression des deux IR et de l’IGF-IR dans une variété de tissus cancéreux conduit à hétérodimérisation et la formation de ce récepteur hybride dans des quantités qui dépassent même contenu de l’IGF-IR, en particulier dans malignes du sein et les tissus de la thyroïde [ 51 ]. Le récepteur hybride dans des tissus malins comprend principalement l’IGF-IR et IR isoforme A, qui a une plus grande affinité pour la liaison à l’IGF-I et l’insuline ne stimule la prolifération des cellules.

5.4. IGF et l’IGF binding proteins (et leur interaction avec l’insuline et la résistance à l’insuline)

Les effets indirects de l’hyperinsulinémie sur la carcinogenèse sont imputables à l’action de l’insuline sur circulant facteurs de croissance endogène avec leurs protéines de liaison. Dans l’hyperinsulinémie, le récepteur de l’hormone de croissance (GHR) est régulée à la hausse par l’augmentation des concentrations d’insuline dans la circulation portail augmentant ainsi la signalisation GHR et hépatique d’IGF-I synthèse [ 54 ]. Par ailleurs, l’insuline diminue l’expression hépatique de protéines de liaison de l’IGF-I, comme l’insuline-like growth factor protéines de liaison-1 et -2 (IGFBP-1, IGFBP-2) [ 55 ], ce qui conduit à des concentrations plasmatiques plus élevées et la biodisponibilité d’IGF-I [ 2 , 56 ]. Dans ce contexte, l’IGFBP-1 inhibe la croissance des cellules du cancer du sein chez les souris avec xénogreffes de cancer de sein MCF-7, ainsi que la croissance du cancer hépatocellulaire chez les souris surexprimant l’IGF-I et IGF-II [ 54 ]. IGF-I exerce aussi des effets pro-angiogéniques et induit la lymphangiogenèse liée à la tumeur. En fait, l’IGF-I induit la synthèse de hypoxia-inducible factor-1a (HIF-1a), qui, avec le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) [ 56 ] conduit à une néovascularisation et des métastases, comme indiqué dans un modèle de cancer du colon [ 57 ]. En outre, grâce à l’inhibition de la protéine p53, IGF-I m’empêche apoptose [ 56 ] et induit métastatique propagation des tumeurs, lié au mouvement intégrines aux frontières de migration des cellules [ 58 ]. En plus de l’insuline et de l’IGF-I, la sur-expression de l’IGF-II, une hormone produite par le foie, est aussi associée avec le développement de la tumeur. Signalisation IGF-II se fait par infrarouge (en particulier le mitogène IR-A sous-type) et de l’IGF-IR. Un autre facteur influençant les niveaux d’IGF-I libre est l’insuline-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3), qui est la plus abondante des IGFBP. Il convient de noter, c’est que l’accumulation de graisse viscérale entraîne une baisse des concentrations plasmatiques d’IGFBP-3 [ 59 ], et de réduire les IGFBP-3 concentrations de plomb à des niveaux d’IGF-I libre plus élevée. Par ailleurs, l’IGFBP-3 exerce des effets protecteurs directs contre le développement du cancer, en induisant l’apoptose par des mécanismes dépendant de p53 et Bcl-2 protéines de la famille [ 54 ]. IGFBP-3 interagit également avec les récepteurs X de rétinoïde nucléaire (RXR)-un, en modifiant sa liaison au facteur de transcription Nur 77 et l’activation de la cascade de l’apoptose [ 54 ].

5.5. Hormones sexuelles

Chez les femmes, l’IMC a été régulièrement corrélée avec le sein, de l’endomètre, et d’autres cancers liés aux hormones, puisqu’une augmentation de stéroïdes sexuels circulants de l’excès de poids est un mécanisme bien connu impliqué dans le développement du cancer. Les données des études épidémiologiques démontrent que le risque post-ménopausique des augmentations de cancer du sein chez les femmes avec des niveaux accrus de stéroïdes sexuels circulants, y compris la déhydroépiandrostérone (DHEA), son sulfate (DHEA), ?4-androstènedione, testostérone, estrone et totale estradiol et de faibles niveaux du sexe hormone binding globulin (SHBG). Les hormones sexuelles endogènes sont actifs dans la croissance des cellules tumorales et la médiation directement l’effet de l’obésité sur le cancer, en particulier dans les tumeurs du sein [ 60 – 62 ] et de l’endomètre [ 63 ]. Il existe des preuves que les oestrogènes sont mitogène [ 64 ], de réguler l’expression du récepteur de l’insuline substrat-1 (IRS-1) dans le sein [ 65 ], et d’induire gratuit dommages radicalaire ADN, l’instabilité génétique, et des mutations génétiques dans les cellules. La Million Women Study [ 6 ] et des études antérieures ont montré que chez les femmes préménopausées risque de cancer du sein diminue avec l’augmentation de l’IMC, tandis qu’elle augmente avec l’IMC chez les femmes ménopausées qui ne pratiquent pas la thérapie de remplacement d’hormones, peut-être en raison de niveaux accrus hormones sexuelles féminines en circulation , causée par une augmentation de la création d’estradiol à partir de précurseurs androgènes dans le tissu adipeux par une augmentation de l’activité de l’enzyme aromatase. Dans le cancer de l’endomètre, les concentrations accrues de plasma estradiol et d’estrone sont corrélés avec un risque accru de cancer chez les femmes obèses ménopausées [ 66 ] et élévations d’augmentation prolifération de cellules endométriales estradiol tout inhibition de l’apoptose et en même temps encourager la synthèse d’IGF-I dans le tissu de l’endomètre [ 2 ]. En contradiction avec les femmes ménopausées, chez les femmes préménopausées une carence en progestérone est susceptible d’avoir plus d’influence que tout excès d’œstrogènes. En ce qui concerne le rôle des androgènes est, les paramètres anthropométriques concernés (l’IMC et le tour de taille) et les niveaux de testostérone sont inversement corrélés chez les hommes [ 67 ] et directement associée chez les femmes [ 62 ].

Les études épidémiologiques EPIC et d’autres ont montré que les concentrations plasmatiques accrues des androgènes sont associés à un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes pré-et post-ménopausique, suggère donc que les androgènes peuvent également être considérés comme des liens entre l’obésité et le cancer du sein [ 60 – 62 ]. Androstènedione plasmatiques élevées et les niveaux de testostérone peuvent également en corrélation avec le risque de cancer de l’endomètre chez les femmes pré-et post-ménopausées [ 65 ].

5.6. le tissu adipeux et adipokine production

Activités métaboliques et endocriniens bien prendre place dans le tissu adipeux. Dans l’obésité, il est hypersécrétion de molécules pro-inflammatoires délétères comme l’interleukine-6 ??(IL-6), facteur de nécrose tumorale- ? (TNF- ? ), la leptine, la résistine, le rétinol binding protein-4, l’activateur du plasminogène inhibiteur-1 (PAI-1 ), le facteur de croissance hépatique (HGF), et ainsi de suite et hyposécrétion adipokines bénéfiques tels que l’adiponectine et visfatine [ 68 ]. Ces adipokines peuvent être sécrétées par les adipocytes et les cellules du stroma-vasculaire, et la plupart de ces substances sont en fait des macrophages et d’autres cellules immunitaires (lymphocytes T, etc) qui s’infiltrent dans les tissus adipeux chez les patients obèses [ 69 ]. Fait intéressant, les macrophages du tissu adipeux humains ressemblent à des macrophages associés aux tumeurs humaines et augmentent l’expression de FAS dans les cellules cancéreuses, jouant ainsi un rôle essentiel dans la survie des cellules cancéreuses [ 70 ].

L’adiponectine et leptine ont fait l’objet de nombreuses études dans le développement du cancer car ils sont les adipokines les plus abondantes. Les taux de leptine élevés peuvent être un facteur pour favoriser le développement du cancer et la progression puisqu’il est maintenant connu pour être mitogène, pro-inflammatoire, anti-apoptotique et pro-angiogénique [ 71 ]. La plupart des études expérimentales sur la leptine ont été sur le cancer du sein, et ils ont montré que: (1) régule la leptine oestrogènes / ER signalisation; (2) s’intensifie leptine l’expression de l’aromatase et, par conséquent, la production d’œstrogènes [ 72 ], et (3) récepteurs de la leptine sont situés dans les cellules épithéliales mammaires normales et malignes. Cependant, tandis que les cellules tumorales du sein prolifèrent après stimulation leptine [ 73 ], les souris transgéniques sans leptine ou son récepteur ont été montré pour être résistant à la formation de tumeurs [ 74 ]. L’idée a été avancée que la leptine régule le développement du carcinome hépatocellulaire par la modulation de la télomérase humaine transcriptase inverse [ 75 ]. Il ya quatre variants d’épissage du récepteur de la leptine, mais seulement LRb a une longue domaine intracellulaire suffisante pour permettre des capacités complètes de transduction de signal. LRb active la PI3 kinase, MAPK (protéine kinase activée par des mitogènes), et STAT (transducteur de signal et activateur de la transcription) les voies de signalisation qui sont essentiels à la survie cellulaire, la prolifération et la différenciation [ 76 ], et la transcription du gène c-fos. Fait intéressant, les isoformes peuvent aussi avoir des rôles différenciés dans les cellules de cancer du sein ER-positif et ER-négatif [ 71 ].

Blocage de la communication des cellules du cancer stromal pourrait bien être une stratégie pour cibler le traitement du cancer du sein, et, fait intéressant, il a été démontré que les lecteurs leptine progression de la tumeur par une diaphonie bidirectionnelle entre les cellules du cancer du sein et les fibroblastes associés au cancer [ 77 ].

L’adiponectine, étant les plus abondants adipokine, est particulièrement intéressante, car elle améliore la sensibilité à l’insuline, et ses taux circulants sont inversement lié à l’apparition de cancer et le stade du cancer [ 78 ]. Toutefois, les taux sériques d’adiponectine sont corrélés négativement avec l’IMC et encore plus négativement avec l’adiposité viscérale [ 78 ] tandis que l’insuline et les œstrogènes peuvent inhiber sa sécrétion [ 79 ]. L’adiponectine joue un rôle protecteur dans la cancérogenèse, indirectement en agissant contre le développement de la résistance à l’insuline [ 43 ] et directement, comme in vitro et in vivo ont montré, par activation de la voie AMPK [ 43 ] et en inactivant kinases MAPK 1 et 3 et de ERK1 et ERK2 [ 80 ]. De plus, l’adiponectine stimule l’apoptose par le biais de l’induction de p53 et expression de Bax et de la diminution de la protéine Bcl-2 expression [ 80 ], inhibe la migration de l’angiogenèse et de la cellule [ 81 ], exerce un rôle anti-inflammatoire, et induit une régulation négative des molécules d’adhésion vasculaires, ainsi réduire la propagation de la tumeur [ 82 ]. Enfin, l’adiponectine empêche l’interaction de divers facteurs de croissance avec leurs récepteurs [ 83 ]. les niveaux d’adiponectine ont été étudiés en relation avec le risque de plusieurs types de cancer. Dans le cancer du sein, deux études cas-témoins ont montré des corrélations inverses, une étude chez des femmes pré-et post-ménopausées [ 84 ] et l’autre que dans les cas ménopausées [ 85 ]. Le risque de cancer du sein était beaucoup plus faible chez les femmes ménopausées atteintes d’un taux d’adiponectine élevées dans une grande étude prospective cas-témoins dans deux cohortes d’Amérique du Nord [ 86 ]. Pour le cancer de l’endomètre, deux études cas-témoins ont signalé des corrélations inverses importants qui semblent plus forte chez les jeunes femmes [ 87 ] tandis qu’une étude prospective cas-témoins, nichée au sein de l’EPIC, a trouvé un risque plus faible pour les femmes dans les quartiles les plus élevés par rapport à la plus basse de l’adiponectine après ajustement pour l’IMC [ 88 ]. Les professionnels de la santé de suivi de l’étude ont rapporté que de faibles niveaux sanguins d’adiponectine était un facteur de risque pour le cancer colorectal chez les hommes [ 89 ], mais ce résultat n’a pas été confirmé dans d’autres études prospectives. Il n’y a pas de résultats clairs disponibles pour d’autres cancers tels que l’adénocarcinome du pancréas ou de la prostate chez les populations non-fumeur. Plusieurs études ont suggéré que l’activation de la prolifération des peroxysomes-activated receptor- ? (PPAR- ? ) peut être impliqué dans le développement du cancer de l’obésité, car il inhibe la prolifération cellulaire et induit l’apoptose in vitro, éventuellement par antagoniser les activités de NF- ? B [ 90 ].

L’obésité a plusieurs fonctionnalités pour altération de PPAR- ? fonction, qui incluent une augmentation de la production de PAI-1, et il ya diverses études qui montrent que PAI-1 favorise la croissance tumorale par l’inhibition de l’apoptose. Il est également un indicateur de mauvais pronostic pour plusieurs cancers tels que le cancer du sein [ 91 ]. PAI-1 semble également être impliqué dans l’angiogenèse, l’amélioration de l’adhérence cellulaire et l’augmentation de la migration [ 91 ]. En outre, dans le cancer du sein, le PAI-1 est impliquée dans la réponse inflammatoire, le recrutement des neutrophiles, et la prolifération des cellules musculaires lisses. PPAR- ? dérégulation et PAI-1 surproduction dans les tissus adipeux des femmes obèses peuvent changer le microenvironnement du sein et de faciliter le développement du cancer locale et / ou métastatique [ 91 ]. Maury et al. ont identifié d’autres adipokines qui sont oversecreted par le tissu adipeux épiploïque (AT) dans l’obésité et qui sont corrélés positivement avec le BMI, la résistance à l’insuline, et hypoadiponectinemia [ 92 ]. En particulier, les concentrations circulantes d’adipokines telles que le facteur oncogène lié à la croissance ? (GRO- ? ), l’inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases-1 (TIMP-1), et la thrombopoïétine (TPO) sont augmentés chez les femmes sévèrement obèses [ 92 , 93 ] . Par conséquent, des niveaux élevés de ces molécules sont soupçonnées de favoriser la cancérogenèse d’autant plus que GRO- ? est impliqué dans l’inflammation, l’angiogenèse et la tumorigenèse [ 94 ], et des niveaux élevés de GRO- ? et TIMP-1 peut jouer un rôle en augmentant la prolifération cellulaire, l’activité anti-apoptotique, et / ou l’angiogenèse [ 94 ], tandis que la TPO stimule la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes [ 95 ].

5.7. Inflammation chronique et Nuclear Factor- ? B Système

L’obésité est corrélé à la réponse inflammatoire chronique, avec une production anormalement élevée de cytokines et l’activation des voies de signalisation pro-inflammatoires. L’état inflammatoire chronique de bas grade subclinique de l’obésité pourrait être important dans l’initiation et la promotion des cellules cancéreuses [ 2 ]. Des études prospectives ont rapporté que l’augmentation de circulation protéine C-réactive (CRP) est associée à un risque accru de cancer colorectal, et, en particulier, il a été démontré que la variation génétique dans le gène CRP influence risque de deux points et l’évolution du cancer du rectum [ 96 ]. Une étude cas-témoin a également fourni des preuves épidémiologiques que l’endomètre cancérogenèse peut être favorisée par un milieu inflammatoire [ 97 ]. Parmi les deux voies différentes qui relient l’inflammation avec la tumorigenèse, l’une est une médiation par voie extrinsèque par une inflammation chronique (cancer de l’inflammation induite) et l’autre une voie intrinsèque où altérations génétiques, sans sous-jacente à l’inflammation, proviennent d’une réponse immunitaire de l’hôte de tumeur entraîné la création d’un microenvironnement constitué de cellules inflammatoires (inflammation induite par le cancer) [ 98 ]. Intrinsèques et extrinsèques voies lien inflammation et le cancer par un certain nombre d’oncogènes (RAS / RAF, Reib, oncogènes nucléaires, oncosuppressors, etc) [ 98 , 99 ]. Fait intéressant, une abondante littérature suggère que l’accumulation de l’énergie joue un rôle important dans l’origine de l’inflammation chronique [ 100 ], et, en fait, la restriction calorique induit une faible inflammation. Des données récentes apporte son soutien à l’idée que la réponse inflammatoire est d’augmenter la dépense énergétique grâce à la rétroaction pour compenser l’excès d’énergie dans l’obésité, et si ce système de rétroaction n’est pas efficace (résistance à l’inflammation), la dépense énergétique est réduit et l’énergie est conservée qui puis conduit à l’obésité [ 100 ].

5.8. Diaphonie entre les cellules tumorales et les adipocytes environnants et la migration des cellules stromales adipeuses

progression de la tumeur est désormais considérée comme résultant de la diaphonie entre les cellules tumorales et les cellules «normales» qui les entourent. Dans les cancers du sein, les adipocytes matures font partie du tissu de cancer du sein et de contribuer ainsi à la progression du cancer dans les cellules endocrines hautement spécialisées capables de modifier le comportement des cellules de cancer du sein. Il a été proposé que l’évolution diaphonie bidirectionnelle est fonctionnelle entre les cellules du cancer du sein et les adipocytes tumeur environnantes, et que les adipocytes tumeur modifiés sont activement impliquées dans la progression tumorale [ 101 ]. vasculogenèse tumorale est également essentiel dans le développement du cancer, et une source possible de cellules souches pour les nouveaux bâtiments pourraient être des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) qui se différencient en différents phénotypes, et qui, bien qu’à de faibles concentrations plasmatiques, peut être attiré par des signaux pathologiques tels que hypoxie ou une inflammation de sites tumoraux spécifiques où ils favorisent l’angiogenèse, la conduite de la progression tumorale, et deviennent stroma des cellules tumorales. Autres que ceux provenant de la moelle osseuse, cellules souches mésenchymateuses peut provenir de tissu adipeux blanc (WAT) et d’autres sources [ 102 ]. Il a été suggéré qu’une fréquence plus élevée de cellules souches mésenchymateuses dans le sang périphérique pourrait bien être un marqueur de diagnostic pour le cancer colorectal [ 103 ], et les changements de circulation MSC dépend de l’IMC, peut-être mobilisé à partir du tissu adipeux blanc, peuvent être adressées à des tumeurs, ce qui représente une lien entre l’obésité et la progression du cancer.

5.9. le tissu adipeux et les facteurs de croissance vasculaire

Non seulement les patients obèses avec différents types de cancers ont un pronostic plus péjoratif, mais ils ont aussi un risque accru de maladie métastatique et une plus courte période de rémission après traitement, peut-être parce que l’angiogenèse peut être exacerbé dans l’obésité [ 104 ]. Dans l’angiogenèse, il existe un équilibre entre les facteurs angiogéniques, qui stimulent la prolifération et la migration des cellules endothéliales, et des facteurs anti-angiogéniques, qui inhibent ces activités. Les cellules endothéliales abondent dans le tissu adipeux, et ils sécrètent des facteurs angiogéniques, comme le VEGF et le HGF, qui ont des actions autocrine / paracrine et des effets endocriniens ailleurs. Facteurs angiogéniques tels que l’angiostatine, endostatine, et l’adiponectine sont également exprimés dans le tissu adipeux [ 82 ]. Un équilibre altéré entre les facteurs de croissance vasculaire et les inhibiteurs est typique de l’obésité, avec l’expansion du lit capillaire dans les dépôts de graisse régionaux [ 105 ], ce qui peut contribuer au risque accru de maladie métastatique chez les sujets obèses atteints de cancer.

5.10. L’hypoxie induite par l’obésité

Les niveaux d’oxygène dans le WAT de souris obèses sont nettement inférieurs à ceux des souris maigres [ 106 ], et une hypoxie du tissu adipeux peut contribuer au risque de cancer. En particulier, le facteur de transcription HIF-1 ? est corrélée à une augmentation de la dissémination métastatique et mauvais pronostic [ 107 ]. Études de Bedogni et al. ont déjà démontré l’importance de l’hypoxie bénigne de la peau dans la transformation des mélanocytes et le développement du mélanome [ 108 ].

5.11. Stress oxydatif

Les activités antioxydantes peuvent être diminués de manière indépendante par l’obésité, augmentant ainsi le stress oxydatif systémique, en partie, grâce au processus inflammatoires et dans la pièce, indépendamment des autres mécanismes [ 109 ]. Augmentation des dommages oxydatifs à l’ADN peut accroître le risque de cancer.

5.12. Susceptibilité génétique commune

La prédisposition génétique à l’obésité peuvent prédisposer au développement de certaines tumeurs, et il est maintenant possible d’identifier dans les régions associées gènes candidats susceptibles mutuelles pour le cancer et l’obésité, indépendamment du diabète. Récemment, une étude en Écosse [ 110 ] ont rapporté que des variantes de polymorphisme nucléotidique commune autour du récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R) du gène sont associées à l’obésité et le cancer colorectal.

5.13. Perturbateurs endocriniens

L’exposition à des perturbateurs endocriniens tels que le stress et les contaminants alimentaires, qui ont un effet sur ??l’activité régulière des estrogènes, androgènes et l’insuline peut également affecter le développement simultané de l’obésité et le cancer [ 111 ].

5.14. l’homéostasie énergétique et Cancer

Couplé à la signalisation de l’insuline, les voies de détection des nutriments ont été émis l’hypothèse de jouer un rôle dans la cancérogenèse. Plusieurs études se penchent actuellement sur ??des cibles telles que kinase AMP-activated protein (AMPK), cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), l’acide gras synthase, déacétylase SIRT1 (sirtuines 1), et des modulateurs épigénétiques [ 1 ].

5,15. L’obésité, la fonction immunitaire et le risque de cancer

Altérations du système immunitaire peuvent être importantes dans les taux d’incidence du cancer chez les patients obèses puisque l’obésité a été corrélée à une immunocompétence réduite chez les humains. Moulin et al. ont récemment montré que les patients sévèrement obèses ont un tueur naturel significativement plus faible (NK) de l’activité cytotoxique des cellules par rapport aux sujets normaux appariés pour l’âge et le sexe, avec défense plus faible contre les envahisseurs tels que les cellules précancéreuses et cancéreuses [ 112 ]. Fait intéressant, la perte de poids (26% de moins du poids initial) est responsable d’une augmentation de l’activité cytotoxique NK après 6 mois à partir de la chirurgie de pontage gastrique [ 112 ]. Lynch et al. ont récemment montré que omental invariant NKT (iNKT) les fréquences cellulaires étaient plus faibles chez les patients présentant une obésité sévère par rapport à pencher sujets sains, suggérant ainsi un nouveau rôle pour l’épiploon dans la régulation immunitaire et immunité anti-tumorale [ 113 ].

La liste suivante indique les facteurs possibles impliqués dans le développement du cancer de l’obésité.

Paramètres anthropométriques:

L’indice de masse corporelle (IMC) [ 3 ],a
augmentation de poids [ 26 , 27 ],a
la graisse viscérale [ 18 – 23 ].a

Le mode de vie:

diète hypercalorique [ 33 , 100 ],a
consommation élevée de graisses animales, des acides gras trans et de glucides raffinés et une faible consommation de fibres, les légumes, les fruits, les glucides à grains entiers, et de 25-hydroxyvitamine D (25 (OH) D) [ 34 , 37 , 38 ],a
mode de vie sédentaire [ 39 , 40 ].a

Les mécanismes biologiques:

hyperinsulinémie et l’insulinorésistance [ 35 , 41 – 45 , 51 , ??52 ],a
IGF-I, IGF-II, et l’IGF binding proteins [ 35 ],a
les hormones sexuelles et sex hormone binding globulin [ 60 – 67 ],a
tout le corps inflammation chronique de bas grade [ 96 – 100 ],a
l’inflammation du tissu adipeux [ 70 ],a
la production de tissus adipeux adipokine (leptine, adiponectine, résistine, PAI-1, oncogènes liés à la croissance, etc) [ 71 – 78 , 80 – 91 , 94 , 95 ],a
tissu adipeux facteurs de croissance vasculaire [ 82 , 104 ],a
susceptibilité génétique commune [ 110 ],a
stress oxydatif [ 109 ],a
perturbateurs endocriniens [ 111 ],a
la fonction immunitaire (cellules NK et les cellules NKT invariantes) [ 112 , 113 ].a

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6. Conclusions.

L’obésité est responsable d’environ 20% de toutes les tumeurs malignes, bien que son influence est sexe et spécifique au site. L’association entre l’obésité et un risque plus élevé de cancer est principalement due à des paramètres anthropométriques et les facteurs de style de vie qui activent différents mécanismes biologiques. Paramètres anthropométriques sont BMI, prise de poids, et la quantité de graisse du corps, en particulier la graisse viscérale. Le mode de vie, notamment les habitudes sédentaires et les paramètres de régime, comme un hypercalorique et / ou régime faible en qualité. Les mécanismes biologiques les plus importants médiateurs de l’influence défavorable des facteurs ci-dessus sont hyperinsulinémie et la résistance à l’insuline, les activités du FGI et l’IGF binding proteins, les hormones sexuelles et la SHBG, général et le tissu adipeux inflammation de bas grade, les changements dans la production du tissu adipeux des adipokines et facteurs de croissance vasculaire, le stress oxydatif, les perturbateurs endocriniens, et des altérations de la fonction immunitaire. Nous n’avons pas encore une démonstration scientifique clair que pour éviter l’augmentation ou la réduction du poids corporel réduit considérablement le risque de cancer, mais les données du traitement chirurgical des patients obèses avec un IMC supérieur à 40,0 sont en tête dans cette direction.

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Remerciements.

Ce travail a été soutenu par une subvention (IG11647, 2011) de l’Association italienne pour la recherche sur le cancer (AIRC), le ministère italien de l’université et de la recherche scientifique (MIUR), PRIN 2009 et des fonds locaux (par exemple, 60% de l’Université de Bari ).

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